Onkogenetiniai tyrimai - BRCA ir kitos mutacijos

Rengiantis operacijai turėjau šiek tiek reikalų su genetikais, nemažai domėjausi ir dariausi kai kuriuos tyrimus. Manau ir kitiems bus naudinga surinkta informacija ir mano patirtis, kuri deja ne visa buvo sėkminga. Praėjus daugiau nei pusmečiui nuo diagnozės, vis dar nežinau - turiu genetinių mutacijų ar ne. Bet apie viską nuo pradžių.

Paveldimos ir įgyjamos mutacijos

Apie onkogenus verta žinoti kelis dalykus. Pirma, jie gali būti paveldėti arba išsivystyti sveikam žmogui. Paveldimos mutacijos reiškia, kad gyvenimo eigoje žmogus turės didesnę tikimybę susirgti viena ar kita liga. Kol kas manoma, kad paveldimos mutacijos sukelia palyginti nedidelę dalį vėžinių susirgimų. Pavyzdžiui, paveldėta BRCA mutacija sukelia apie 20 proc. kiaušidžių vėžio ir apie 7 proc. krūtų vėžio atvejų. Tuo tarpu jau esamo vėžinio auglio genome aptinkama daugybė įvairių mutacijų. Tarkime, tp53 onkogenas aptinkamas daugumoje auglių. Ląstelės virsme į vėžinę dalyvauja mažiausiai du onkogenai.

Paveldimi ir įgyjami genai tiriami skirtingai - pirmieji iš kraujo/seilių, antrieji iš kietosios auglio medžiagos arba skystos biopsijos. Pirmuoju atveju rezultatai yra tokie patys visam gyvenimui, antru atveju gali keistis - kiekvienas vėžys, kiekvienas auglys turi skirtingą genomą, kuris eigoje dar toliau mutuoja ir gali keistis laikui bėgant. Aiškumo dėlei paveldimų mutacijų tyrimus vadinsiu onkogenetiniais tyrimais, o išsivysčiusių - auglio genomo tyrimais. Kiekvienas auglys turi savo unikalų genomą su tik jam būdingais mutacijų rinkiniais. 

Antra, onkogenai skirstomi į protoonkogenus ir naviką slopinančius genus. Protoonkogenai yra „normalūs“ genai, koduojantys baltymus, kurie yra svarbūs organizmo augimo ir vystymosi reguliacijos procesams. Protoonkogenai virsta onkogenais dėl mutacijų juose arba dėl raiškos lygio pokyčių. Naviką slopinantys genai koduoja baltymus, slopinančius ląstelės dauginimąsi, kartu ir naviko atsiradimą.  Jei atsirado vėžys, tikėtina, kad mutavo protoonkogenai ir ląstelė ėmė nevaržomai augti ir/arba mutavo naviką slopinantis genas, kuris turėjo kovoti su tokiu nevaržomi augimu ir naikinti vėžines ląsteles.

Trečia, kalbant tik apie paveldimas onkogenų mutacijas, tai skirtingus vėžius gali sukelti skirtingi genai, kaip pavaizduota lentelėje (šaltinis čia). Čia nurodyti aštuoni pagrindiniai vėžio tipai su būdingiausiomis genų mutacijomis. Kiekviena iš nurodytų mutacijų gali sukelti vėžį, tik vienos dažnesnės, kitos retesnės.

Dvi pačios žinomiausios mutacijos, aktualios krūties vėžiui, yra BRCA ir TP53. 

Apie BRCA jau žino dauguma žmonių, galima pasiskaityti lietuviškai čia ir angliškai čia. BRCA1 geno mutacijos moterims padidina krūties vėžio riziką iki 60-85 proc. (iki 10 kartų) ir kiaušidžių vėžio riziką apie 40-60 proc. (apie 30-40 kartų) lyginant su bendra populiacija (iki 80-ies metų). Šių ligų rizika ima didėti maždaug nuo 30 metų. BRCA2 geno mutacijų nešiotojams kiek mažesnė kiaušidžių vėžio rizika (iki 25 proc.), tačiau vyrų tarpe dažniau pasitaiko prostatos vėžio bei vyrų krūties vėžio atvejų, taip pat yra padidėjusi melanomos, kasos ir kitų piktybinių susirgimų rizika. Žinodamas kad turi BRCAmutaciją žmogus gali priimti sprendimus - pašalinti krūtis ir/ar kiaušides, nuolat save stebėti, informuoti artimuosius ir pan. 

TP53 yra labai bjauri mutacija, kuri aptinkama gana dažnai nepriklausomai nuo vėžio tipo. Skaičiau, kad ji išsivysto bent pusėje visų auglių ir paprastai lemia agresyvesnį vėžio tipą su didesne rezistencija chemoterapijai ir radioterapijai. Mokslinio tyrimo metu tp53 mutacija rasta net 75 proc. tirtų metaplastinio krūties vėžio auglių (tai mano vėžio tipas, kuris labai atsparus chemoterapijai). 

Tuo tarpu paveldėta TP53 mutacija gali sukelti Li Fraumeni sindromą, kai žmogus gyvenimo eigoje gali susirgti skirtingais vėžiais.

Liūdna naujiena yra ta, kad iš lentelėje išvardintų keturiolikos krūties vėžį sukeliančių mutacijų nemokamai Lietuvoje tiriama tik vienintelė BRCA, ir tai su komplikacijomis (žr. toliau). Geresnė naujiena, kad pagrindines paveldimas mutacijas galima išsitirti mokamai ir tai nėra kosminiai pinigai. Gera-bloga naujiena ta, kad įgytas mutacijas (auglio genomą) taip pat galima ištirti, tik kainuoja jau tūkstančiais eurų, nes reikia auglio medžiagos ir ji siunčiama į laboratorijas užsienyje. (Nors man sunku suprasti, kodėl lietuviai iki šiol neturi technologijų leidžiančių ištirti genomą Lietuvoje ir taip netgi uždirbti kaip dabar užsieniečiai uždirba iš mūsų). Na, ir blogiausia naujiena, kad  mokslininkai iki šiol ne viską žino, pvz. neseniai atlikta studija rado dar bent 72 naujas mutacijas, sukeliančias krūties vėžį.

Kokia nauda iš onkogenetinių ir genomo tyrimų?

Kaip rašoma čia, onkogenetiniai tyrimai padeda įvertinti individualią vėžio riziką ir pasirinkti geriausią gydymą, siekiant išvengti onkologinių ligų arba aptikti vėžį ankstyvose stadijose. Pavyzdžiui:

• Jei rasta mutacija - dar nesergantys gali įdėmiau save profilaktiškai diagnozuoti, dažniau atlikti prevencinius tyrimus, taip pat gali atlikti profilaktinę mastektomiją ar pašalinti kiaušides (BRCA nešiotojai), informuoti savo giminaičius kad jie taip pat pasitikrintų. 

• Jei rasta mutacija ir jau yra vėžys - ši info gali būti svarbi renkantis operaciją (pvz. dviguba mastektomija BRCA atveju vs nedidelė lumpektomija). Keturios mokslinės studijos (Nr.2-5) įrodė, kad dviguba mastektomija sumažina riziką susirgti krūties vėžiu 95 proc. moterų BRCA nešiotojų ir 90 proc. toms, kurių šeimoje dažni krūties vėžio susirgimai. Be to, žinant kokią mutaciją turi galima ieškoti konkretų geną blokuojančių vaistų.

Genomo tyrimai tuo tarpu leidžia žinoti konkretaus auglio mutacijas, gali padėti parinkti individualizuotą gydymą, tarp jų genų blokatorius. Pvz., radus tp53 yra daugybė šiuolaikinių strategijų, kaip rašoma šiame straipsnyje. Deja, šios gydymo strategijos brangios arba sunkiai prieinamos, tačiau nėra neįmanomos. Genomo tyrimai su gyvomis vėžinėmis ląstelėmis taip pat gali patikrinti tikėtiną atsaką į vaistus (veikia ar ne). 

Kai situacija tokia sudėtinga kaip mano, t.y. vėžys jauname amžiuje, agresyvaus tipo, o tarp giminaičių daug sirgusių vėžiu (trys seneliai mirė nuo skirtingų vėžių, du iš jų gana jauni), atrodo pagrįsta išsitirti kuo giliau. Toliau rašau kokios yra galimybės ir kaip sekasi jomis naudotis. Vilniuje nemokamus tyrimus galima pasidaryti Nacionaliniam vėžio institute (NVI) ir Santariškių klinikose. Taip atsitiko, kad teko darytis abejose įstaigose, ir patirtis deja labai skirtinga.

Nemokami onkogenetiniai tyrimai NVI 

Jeigu jau sergi krūties vėžiu ir gydaisi NVI, priklauso nemokamas BRCA mutacijos tyrimas. Tereikia kreiptis su siuntimu pas genetikę Olgą Liaugaudienę (217 kab.). Tik pasirodo viskas ne taip paprasta. Dar balandžio mėn man atliktas BRCA mutacijos tyrimas parodė, kad mutacijos nėra. Tiktai vėliau paaiškėjo, kad NVI pirminis (pirmos eilės) tyrimas apima tik kelias dažniausias BRCA genų mutacijas, bet jis nėra patikimas, nes netiria daugelio kitų BRCA genų. Daug patikimesnis yra "išplėstinis" (antros eilės) BRCA genų tyrimas, kurį taip pat atlieka NVI. Žinau bent vieną atvejį, kai pirminis tyrimas mutacijos nerado, o išplėstinis - rado. Tačiau a) išplėstinį tyrimą pasiūlo daryti kažkodėl ne visoms pacientėms (kitos net negirdėjusios apie jį), b) jam atlikti yra kelių mėnesių eilė. Kriterijai tyrimams čia. Ir čia mano istorija pereina į skandalingą absurdą:

1. Balandį genetikė mane informuoja, kad stoviu eilėje ir išplėstinio tyrimo atsakymas bus po trijų mėn. - rugpjūtį. Laukiu. 
2. Rugpjūtį rezultatų nėra, nes "užstrigo reagentų pirkimas". Sako bus rugsėjį. Laukiu. 
3. Rugsėjį nėra. Sako bus spalį. Laukiu. 
4. Ateina spalis, su juo baigiasi chemoterapija. Tyrimo atsakymas būtinas tariantis dėl operacijos, nes juk yra skirtumas tarp dvigubos mastektomijos ir tausojančios vienos krūties operacijos. Tartis su chirurgais reikia dabar. Spalio pirmom dienom einu pas genetikę ir bandau aiškinti, kad man dega. Sako - bus po dviejų trijų savaičių tikrai, paskambinsiu. Laukiu.
5. Praeina trys savaitės, nieks neskambina. Skambinu pati, niekas nekelia. Pasirodo genetikė  susirgo ir jos nebus dar dvi savaites darbe.
6. Vyras važiuoja aiškintis į NVI, vaikšto nuo vienų gydytojų pas kitus, niekas nieko nepaaiškina - nei į ką kreiptis (kas pavaduoja), nei kada bus tyrimas. Sako, kad genetikės Liaugaudienės niekas nepavaduoja. Kas šiaip jau yra ne visai tiesa, nes -->
7. Genetinius testus daro ir visą info turi Genetinės diagnostikos laboratorijos vedėja Rasa Sabaliauskaitė. Dar po dviejų dienų pavyksta prisiskambinti jai. Jau yra spalio 25 diena. Ir čia naujiena - pasirodo, mano išplėstinis tyrimas NET NEPRADĖTAS. Antra naujiena - laboratorijoje  DURŲ REMONTAS IR PATALPA DULKĖTA, todėl tyrimo negali daryti ir todėl atsakymo dar bent dvi savaites nebus :) 

Griūk vietoj. Eina septintas mėnuo nuo kraujo pridavimo genetiniams tyrimams. Operacija ant nosies. Pasiaiškinimai skamba keistai, nes tą patį rudenį kiti žmonės mano žiniomis gavo savo atsakymus - taip išeina vieniems buvo reagentų, o kitiems ne? Trūksta žodžių apie tvarką ir atsakomybę už pacientus. Apibendrinant, mano artimieji jau buvo pasiruošę kreiptis į atitinkamas institucijas su skundu, kiti siūlė kreiptis į žurnalistus, o aš nusprendžiau pataupyti nervus. Geriau palinkėsiu gydytojoms sveikatos. O mano tyrimo atsakymas vis tiek bus geras :)

Išvada - vietoje to, kad pusę metų tąsytis su dviem NVI tyrimais, kurie gal bus gal nebus, geriau iš karto kreiptis į Santariškių klinikas kitoje gatvės pusėje (žr. žemiau). Kaip norėčiau, kad man kas nors tai būtų pataręs bent prieš du mėnesius. 

Onkogenetiniai tyrimai Santariškių klinikose

Klinikose konsultuoja genetikas dr. Ramūnas Janavičius. Norint pas jį pakliūti, reikalingas siuntimas (gali būti šeimos gydytojo, chemoterapeuto, mamologo). Priima Santariškių konsultacinėje poliklinikoje, registracija telefonu 852365112, 852365291 arba dar geriau internetu www.santa.lt. Aš registravausi internetu ir pavyko užsiregistruoti tai pačiai savaitei.

Atvykus registratūroje reikia užsivesti kortelę, tada pakilti liftu į penktą aukštą. Dr. Janavičius yra labai metodiškas, jis išsamiai išklausineja apie ligas, taip pat apie šeimos genealogiją nuo senelių iki pusseserių, todėl geriausia ateiti turint atsakymus ar yra kas nors sirgęs kokiu nors vėžiu ir kokio amžiaus jis susirgo. Jei gydotės NVI, tai jis gali prisijungti sistemoje prie jūsų duomenų. Jei ne, turbūt reiktų atsivežti tyrimų rezultatus, diagnozes ir pan. Pagal jūsų info jis braižosi schemą ir paskiria genų tyrimus. Man buvo paskirtas ne tik BRCA 1-2, bet ir tp53 tyrimas. Tada laboratorijoje pirmame aukšte pridaviau kraują iš venos. Atsakymas turėtų būti ne vėliau nei už pusantro mėnesio. Deja, kadangi vis pasitikėjau NVI genetikų pažadais, kad jau 'tuoj tuoj bus', nuėjau į Santariškes per vėlai ir mano atsakymai bus jau po operacijos. 

Galiu pasakyti, kad gydytojas įsigilino ir laiko skyrė daugiau nei genetikė NVI, pati poliklinika penkis kartus modernesnė ir ten penkis kartus mažiau žmonių. Dar kas svarbu, kad www.santa.lt gali pasižiūrėti savo tyrimų rezultatus.

Pastaba - nesu tikra, ar visiems paveldimų genetinių mutacijų tyrimai yra nemokami, kadangi aš pati atitinku visus kritinius atvejus (trigubai neigiamas, aukšto agresyvumo ir retas krūties vėžys, susirgau iki 40 m, šeimoje yra daug sirgusių įvairiais vėžiais ir iš abiejų tėvų pusės). Tad gal verta prieš tai pasiklausti.

Mokami onkogenetiniai tyrimai Onkorisk 

Ramūnas Janavičius turi ir privačią praktiką (www.genetika.lt, toliau info iš šio puslapio). Jis gali padėti atlikti mokamus genų tyrimus Onkorisk30 ir Onkorisk57. Pirmas tiria 8 dažniausiai paveldimas vėžio formas ir 30 genų (pagal lentelę aukščiau šiame straipsnyje). Antras yra sudėtinis onkogenetinis testas, kuris analizuoja 57 vėžio genus ir įvertina net 12-os paveldimo vėžio formų(krūties, kiaušidžių ir gimdos (moterims), žarnyno, kasos, skrandžio,inkstų, endokrininių liaukų, smegenų, prostatos (vyrams), odos vėžio ir sarkomos) genetinę riziką moterims ir vyrams.

Kaina labai nedaug skiriasi, pirmas 749 eur, antras 799 eur, tad labiau apsimoka turbūt darytis išsamesnį.

Eiga - pirma atliekama genetiko konsultacija, paskui surenkamas seilių mėginys (reikia būti negėrius, nevalgius, nerūkius, nekramčius gumos ir pan.) ir siunčiama į partnerių laboratoriją JAV. Paprastai išsamūs onkogenetinių tyrimų rezultatai su gydytojo genetiko interpretacija – paaiškinimu gaunami po 4-5 savaičių (nuo mėginio patekimo į užsienio laboratoriją). Esant poreikiui galima pakartotina genetinė konsultacija klinikoje.

Daugiau informacijos galima pasiskaityti čia http://genetika.lt/oncorisk/oncoriskduk/. 

Galbūt dar kažkas Lietuvoje atlieka ar tarpininkauja atlieka paveldimus genetinius testus, bet aš nesusidūriau, specialiai taip pat neieškojau. Man šiuo atveju svarbu, kad konsultuoja profesionalus genetikas, kuris dirba klinikose, o ne tiesiog koks nors tarpininkas.

Mokami auglio genomo tyrimai

Apie genomo (profiliavimo) tyrimus jau šie tiek rašiau čia. Visų geriausia yra iš karto po biopsijos arba operacijos per 24 val pasidaryti auglio genomo tyrimą iš gyvų ląstelių. Tuo pačiu galima padaryti atsako analizę, kaip ląstelės reaguoja į skirtingą chemiją, ir pasigaminti imunoterapijos vakcinas. Turint gyvas ląsteles, galimybių yra labai daug. Jei kas nors man būtų pataręs laiku, pati būčiau dariusi būtent taip, nes šiandien a) turėčiau būtent man pritaikytą vakciną, b) nebūčiau du mėnesius leidusis AC ("raudonos") chemijos, kuri man beveik neturėjo poveikio.

Analizės iš gyvų ląstelių pavyzdys - Bojar centro tyrimai, apie kuriuos galima daugiau paskaityti čia. Panašią analizę atlieka įvairūs centrai pasaulyje, ypač JAV ir Vokietijoje. Jei sužinosiu konkrečią kainą, papildysiu šį tekstą.

Jei gyvos medžiagos gauti nebėra galimybių, galima atlikti genomo tyrimą iš kietosios medžiagos - užkonservuotos biopsijos arba išoperuoto auglio medžiagos. Tokios analizės pavyzdys yra čia - http://oncoshare.com/docs/solutions.pdf. Vidurinio išsamiausio tyrimo kaina apie 4000 eur, jei daryti per Diamedica. Manau kad yra begalė kitų galimybių pačiam organizuotis tokį genomo tyrimą tiesiai su užsienio centru (ir greičiausiai pigesnių, tik vargo daugiau). Pvz. tas pats Bojar centras Vokietijoje. Privalumas - gauni pasiūlymus dėl tinkamiausio gydymo vaistais, žinias apie tinkamus klinikinius tyrimus bet kur pasaulyje. Visa tai pritaikyta auglio genomui. Minusas - atsako gyvoms ląstelėms patikrinti jau nėra įmanoma, todėl siūlymai taikomi pagal duomenų bazes, t.y. statistiškai tinkamiausi tokiam augliui. Žinia kaip su statistika yra - visi augliai skirtingi. Kas jeigu 95 proc atvejų vienas vaistas tinka, o kitas ne, bet būtent tu patenki į tuos likusius 5 proc., kur viskas atvirkščiai? Bet kokiu atveju, kai gydymo galimybės išnaudotos Lietuvoje, toks genomo tyrimas gali atverti akis ką galima padaryti (gauti, įsigyti, nuvykti, išbandyti) kitur. Kaina žinoma aukšta, tačiau viena moteris iš mūsų forumo sugebėjo netgi gauti finansavimą genomo tyrimui iš privačios kompanijos.

Kas toliau

Toliau mano planas toks:

1. Sulaukiu BRCA ir TP53 testų rezultatų. Gruodžio pradžioje turėtų jau būti :)
2. Kalbėsiu su chirurgais dėl galimybės paimti gyvų ląstelių genomo tyrimui operacijos metu. Tai mažai tikėtina, nes a) labai tikiuosi ir meldžiu Dievą, kad nebūtų likę iš ko jas imti, ir b) mano diagnozė nėra iki galo aiški, tad patologai norės turėti naviką (jei jo bus likę) tyrimams intact. Bent taip sakė imunologas su kuriuo konsultavausi dėl imunoterapijos.
3. Toliau gilinsiuos, kurie iš užsienyje prieinamų onkogenetinių/genomo tyrimų man labiausiai efektyvūs, galvojant apie kainą ir tolesnius žingsnius, pvz. imunoterapiją ar genų blokavimą. Konkrečiai, galvoju užklausti ką siūlo Bojar, nes Vokietija palyginus arti tiek siųsti, tiek važiuoti jei tektų.
4. Priklausomai nuo rezultatų, pasirinksiu Onkorisk57 arba išsamų genomo tyrimą.

O artimiausios savaitės svarbiausias žingsnis - pasirinkti chirurgą ir kažkaip apsispręsti kiek ir ko pjauti neturint visos informacijos. Gal susapnuosiu sprendimą kaip Mendelejevas elementų lentelę :)

Atnaujinta: gavau BRCA tyrimo išvadą. Rašo - norma. Patogeninių mutacijų nerasta, nustatytas galimai nepatogeninis BRCA1 genas c.4900A>G. Kadangi mokslas nežino jo reikšmės, o patogeninių mutacijų nerado, tai skaitau kad viskas gerai. Liko sulaukti tp53 išvados iš Santariškių.

Atnaujinta 2: deja, prieš pat operaciją pasiekė žinios iš Santaros, kad rasta labai reta tp53 mutacija. Kokią įtaką tai man turėjo, žr. čia. Viena iš implikacijų - draudžiamas spindulinis švitinimas ir kompiuterinė tomografija, lieka tik MRT. Galvoju, kiek žmonių nėra patikrinami ir nesužino apie savo mutacijas? O juk nuo to priklauso gydymas. Jei šeimoje yra daug vėžio atvejų ir jei susirgote iki 40 m. - pirmyn tikrintis.